Une ancienne tradition raconte que les murs du sanctuaire existaient à Nazareth, en Galilée : la Sainte Maison est la même maison où Notre-Dame Marie est née, a grandi et a reçu l'annonce angélique.
Cette tradition, basée sur la dévotion et la croyance populaire, attribuait le transport de la Maison de Nazareth à une mission angélique. Les études historiques actuelles ont développé l'hypothèse d'un transport effectué par l'homme, par voie maritime et terrestre, rendu possible grâce à une aide particulière d'en haut. Le noyau originel de la Sainte Maison est constitué de trois murs seulement : à Nazareth, le quatrième mur originel était simplement le côté ouvert vers l'entrée de la grotte. L'autel intérieur de la Sainte Maison se dresse désormais de ce côté.
La Chambre Sainte peut être clairement définie en deux parties différentes. La partie inférieure (du sol jusqu'à près de 3 mètres de hauteur) est le mur d'origine, constitué de blocs de grès, construits en rangées régulières, comme on peut en trouver à Nazareth ; la partie supérieure a été ajoutée plus tard avec de la brique locale des Marches, le seul matériau de construction utilisé dans la région pour cette méthode de construction.
La basilique construite autour de Santa Casa a été commencée en 1469 dans un style gothique tardif, probablement basé sur un projet de Marino di Marco Cedrino, et achevée en 1587 avec sa façade de style Renaissance tardive.
La place, bordée à l'est par la façade de la basilique avec son clocher, au nord et à l'ouest par le Palais apostolique et au sud par le Palais Illiric, est également agrémentée d'une fontaine centrale.
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Au milieu de la Piazza della Madonna se dresse une fontaine artistique, conçue par le célèbre Carlo Maderno et son oncle Giovanni Fontana et construite entre 1604 et 1614. La fontaine est ornée de sculptures en bronze sculptées par Tarquinio et Pietro Paolo Jacometti en 1622. .
Un peu plus loin se trouve le Palais Municipal, avec ses murs de briques ; son clocher du XVIIe siècle est l'œuvre de Giovanni Branca, tandis que le créneau a été ajouté en 1887. Sur la petite place se trouve un monument à Garibaldi, avec un buste en marbre d'Ettore Ferrari (1886).
La salle du Trésor ou salle de Pomarancio a été construite au début du XVIIe siècle pour abriter les ornements liturgiques, les vêtements et les cadeaux votifs offerts par les fidèles. Les excellentes fresques sont de Cristoforo Roncalli, dit Pomarancio (1605-1610), avec dix histoires de la vie de la Madone, six prophètes et six sibylles. Ces fresques sont considérées comme des chefs-d'œuvre du maniérisme romain tardif.
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